Туберозный склероз — причины появления, симптомы и диагностика

Туберозный склероз — причины возникновения, симптомы и диагностика

Недостатки в генетическом аппарате человека вызывают разные тяжёлые болезни, посреди которых туберозный склероз. Отсутствие генов, кодирующих белки подавляющие лишний рост клеток, оборачивается для заболевшего возникновением большинства опухолей.

Данное заболевание сложно определять, а разработанное лечение подходит только для устранения симптомов.

Концентрический склероз Бало

Причины возникновения заболевания Бурневилля

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) внесен группу факоматозов. Эти генетически обусловленные состояния с прогрессирующим поражением нервной системы записаны в МКБ 10 как Q85.

В рубрику также включены нейрофиброматоз, синдромы Пейтца-Егерса, Страджа-Вебера, Гиппеля-Линдау. Туберозный склероз, код которого указан как Q85.1, считается редким заболеванием, встречающимся у людей с отягощенной наследственностью.

Но на данный момент 70% оформленных случаев появлялись у населения, не содержащего близких людей с болезнью Бурневилля. Лишь 30% больных имеют мутантные гены, унаследованные по аутосомно-доминантому типу.
Болезнь Бурневилля вызвана мутациями в генах TSC1 и TSC2, при нарушении работы которых организм не способен контролировать патологический рост тканей с образованием опухолей. В зависимости от места дефекта в генетическом аппарате выделяют два типа туберозного склероза:

1. Первый вид обусловлен нарушением кодирования гамартина – белка супрессора опухолей. Патология появляется из-за мутантного гена 34 локуса девятой хромосомы.
2. Тип второй ставится при появлении мутации в 13 участке шестнадцатой хромосомы, которая приводит к нарушению работы туберина – белка блокирующего неконтролируемый рост клеток.

Симптомы при туберозном склерозе

Если учесть, что опухолевый рост при туберозном склерозе начинается из любой ткани, возникшие симптомы очень вариабельны. Первые проявления заболевания появляются в детском возрасте.

В течение первых 5 лет жизни ребенка могут случиться опухолевые поражений глиальной ткани в центральной нервной системе, каждого участка кожи, глаз и органов находящихся внутри. Тяжесть направления заболевания устанавливается индивидуально на основании сложившейся клинической картины.

Туберозный склероз у детей при легкой степени не имеет нестандартных признаков, что затрудняет проверку болезни. Более хорошее течение ТС вызвано отсутствием эпиприпадков, слабоумия и расстройства психики.

Туберозный склероз ЦНС

Наиболее тяжёлые проявления заболевания Бурневилля наблюдаются при поражении мозга головы. Туберозный склероз у детей сопровождается судорожными припадками.

Собственно эпилептические припадки служат основанием для всеобщего исследования мозга для поиска опухолей.

Судорожный синдром при туберозном склерозе

Связь судорог с новообразованиями в ЦНС можно объяснить тем, что опухоль в процессе собственного роста раздражает нейроны. Появившийся эктопический очаг импульсации перегружает головной мозг, благодаря чему и начинается эпиприступ.
Туберозный склероз у детей с поражением мозга головы на первом году жизни манифестирует с отличительными признаками:

• Инфантильные спазмы – тяжёлая форма припадков, которые сопровождаются спастическими сокращениями некоторых мышц или генерализацией судорожного приступа в период бодрствования. Спецификой синдрома Веста считается серийность эпиприпадков (до 30 раз в день).
• Синдром Леннокса-Гасто очень часто считается последствием инфантильных спазмов. Вырисовывается пароксизмальными эпилептическими приступами различной степени выраженности (абсанс, тонические, атонические, миоклонические) комбинирующиеся с торможением в психомоторном развитии.

Особо злокачественно туберозный склероз течет у детей до года. Появляющаяся эпилепсия предрасположена к серийности и чередованию малых припадков с генерализированными приступами.

Задержка и нарушение психического здоровья ребенка вырисовывается агрессивным поведением, синдромом гипервозбудимости. Такая форма эпилепсии слабо поддается терапии антиконвульсантами.

Умственная отсталость при заболевания Бурневилля

Часто эпилептические припадки совмещаются с умственной отсталостью у ребенка. Развитие олигофрении у заболевших происходит из-за формирования корковых туберов.

Кора мозга головы чувствительна к любому раздражителю, а появляющиеся опухоли предрасположены смещать и рушить очень важные нейронные центры. Недостатки психики определяются даже на первых этапах жизни младенца и появляются заторможенностью или капризностью, нарушением концентрации внимания.

Поздно пропадают рефлексы периода новорожденности, ребенок сонный, плохо осваивает очень простые движения (поднятие головы, сидение, стояние).
Есть закономерность между временем возникновения корковых опухолей и задержкой в умственном развитии. Чем до недавнего времени возраст манифестации туберов в ЦНС, тем тяжелее будет выражается умственная отсталость.

При глубокой олигофрении люди теряют способность к самооблуживанию, за ними требуется регулярный уход. Легкая степень проявиться на шаге обучения, когда у ребенка появятся проблемы с усвоением школьного материала, параллельно возникает снохождение, бессонница, ночные кошмары.

Кожные проявления туберозного склероза

Дерматологические проявления заболевания Бурневилля-Прингла представляют огромную художественную проблематику. Фактически 100% людей с туберозным склерозом имеют кожные новые образования, представленные разными патологическими элементами.
С самого рождения на теле ребенка могут находится участки гипопигментации, имеющие вид белых пятен на фоне кожи нормального цвета. Также депигментация появляется на ресницах, бровях, волосах.

У 14% больных наоборот появляются участки с укрепленной пигментацией, тогда нужно провести дифференциальную проверку с нейрофиброматозом.
У 60-80% пациентов появляются ангиофибромы лица. Они имеют вид единичных уплотненных узлов.

Ангиофибромы имеют красный или жёлтый цвет, размером и формой напоминают зерно проса.
При туберозном склерозе около 46% больных имеют «Шагреневую кожу». Этот эстетический дефект вырабатывается в период от 10 до 20 лет.

Туберозный склероз кожи сформировался из большинства фиброзных гамартом, которые обнаруживаются при дерматоскопии. При ощупывании обнаруживаются зоны шершавой, плотной кожи размером от 0,2 см до 10 см.
Околоногтевые фибромы у пациента с туберозным склерозом обнаруживаются в 50% всех случаев. Эти опухоли усиленно развиваются в постпубертатный период.

Фибромы в виде тусклых красных узелков находятся на мягких тканях около ногтя.

Офтальмологические признаки ТС

Менее половины больных с туберозным склерозом мучаются от опухолей сетчатки или визуального нерва. Их можно обнаружить исключительно при проведении офтальмоскопии. При исследовании глазного дна зрительно видны одиночные или бесчисленные узловатые новые образования.

Клинически офтальмологические признаки ТС появляются снижением остроты зрения. Иногда к ключевому симптому подсоединяются ангиофибромы век и катаракта.

Состояние органов находящихся внутри при заболевания Бурневилля

Опухоли и псевдоопухоли (кисты) органов находящихся внутри при туберозном склерозе находятся на 2 месте после ЦНС по тяжести протекания заболевания. Смешанная симптоматика осложняет постановку диагноза, каждый орган выдаёт свою клиническую картину поражения.

• Опухоли из мышцы сердца появляются аритмиями. На ЭКГ определяются фибрилляции, экстросистолия, блокады и признаки ишемии миокарда. В большинстве случаев к 6 годам рабдомиома самопроизвольно пропадает.
• Для людей постарше отличительно одностороннее или двустороннее поражение паренхимы легкого. При проведении рентгенографического исследования устанавливается признак «сотового легкого», что говорит о множественном образовании кист в органе.
• Новые образования ЖКТ могут размещаться в любом отделе системы. В верхних отделах пищеварительного тракта находятся опухоли, а в нижних – аномальные эпителиальные образования.
• Поражение почек при туберозном склерозе проходит особенно злокачественно. Около 4,5% доброкачественных опухолей становятся злокачественными новообразованиями. При двустороннем поражении органов появляется почечная недостаточность, которая быстро приводит к гибели.

Диагностика заболевания Бурневилля

Беря во внимание полиморфизм клинических проявлений, определять туберозный склероз возможно лишь при комплексной работе профессиональных мастеров из нешироких медицинских специальностей (невролог, дерматолог, офтальмолог, кардиолог и др.).

Постановка диагноза требует проведения специализированных исследований:

• Суточный прогноз ЭЭГ назначается для выявления эпилепсии.
• Для визуализации мозга головы с поиском причин эктопической активности применяется КТ и МРТ. КТ применяется для выявления твёрдых кальцифицированных туберов и узлов. МРТ лучше визуализирует опухоли из мягкой ткани и некальцифицированные туберы. Детям до 1 года советуется провести нейросонографию.
• Диагностика заболевания Бурневилля с поражением органов находящихся внутри также проходит с применением высокоточных методов визуализации. Для исследования почек можно задействовать УЗИ, рентгенографические способы исследования. Опухоли в ЖКТ определяются при помощи эндоскопических устройств.

Диагноз считается достоверным при одном первичном показателе в комбинировании с 2-мя вторичными или третичными симптомами.

Лечение заболевания Бурневилля

Помощь больным с туберозным склерозом в себя включает такие принципы:

1. Симптоматическое лечение.
2. Коррекция когнитивных нарушений и работа с психикой.
3. Лечение хирургическим путем.

Наиболее основным пунктом в излечении заболевания Бурневилля считается удаление и профилактика эпилептических припадков. Выбор препарата зависит от варианта эпилептического приступа.

Для купирования малых припадков применяется комбинация вальпроатов и карбомазепином. При больших припадках применяется топиромат или леветирацетам.

Профилактика эпилепсии нужна для устранения эпистатуса, приводящего к смерти заболевшего.
Назначение ноотропов противопоказано из-за эпилепсии. Коррекция когнитивных нарушений и психических функций делается путем комплексного лечения у психолога.

Лечение хирургическим путем в случае опухоли мозга проходит нейрохирургами по требовательным показаниям. Исключительно при прогрессивном росте новые образования с нарушением в перспективе (или фактическом) структуры мозговых центров и их функций, делается убирание опухоли.
Туберозный склероз сложно обнаружить и лечить, но распространение информации о заболевании поможет вовремя поставить диагноз. Делитесь ссылками на статью в соц. сетях, оставляйте комментарии и участвуйте в обсуждении темы.

ТУБЕРОЗНЫЙ СКЛЕРОЗ

Туберозный склероз — генетически детерминированное заболевание, относится к группе нейроэктодермальных нарушений, отличается поражением нервной системы, кожи и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в самых разных органах. Первое описание кли
Туберозный склероз — генетически детерминированное заболевание, относится к группе нейроэктодермальных нарушений, отличается поражением нервной системы, кожи и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в самых разных органах.
Первое описание клинического случая было выполнено в 1862 г. F. von Recklinghausen. В 1880 г. D.-M.

Bourneville детально описал изменения, появляющиеся в головном мозге при данном заболевании [1, 24].
Частота туберозного склероза составляет 1 : 30 000 населения. Популярность среди новорожденных изменяет от 1 : 6000 до 1:10 000 [39].
Туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство случаев болезни (80%) считается следствием мутации de novo. Болезнь отличается варьирующей экспрессивностью и практически 100%-ной пенетрантностью.

Развитие туберозного склероза устанавливается 2-мя генами, локализованными в участке 34 длинного плеча 9-й хромосомы (туберозный склероз 1-го типа — TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 короткого плеча 16-й хромосомы (туберозный склероз 2-го типа — TSC2, кодирует белок туберин) [32].
В 1998 г. были приняты диагностические параметры болезни (табл.). Неоспоримый диагноз туберозного склероза: два или один первичный признак + два вторичных признака.

Потенциальный диагноз: один первичный признак + один вторичный признак. Предположительный диагноз: или один первичный признак, или два (и больше) вторичных признака.

Клиническая характеристика

Кожные изменения при туберозном склерозе представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками «шагреневой кожи», околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белесыми волосами волос [43].

Рисунок 1. Гипопигментное пятно

Гипопигментные пятна считаются одним из наиболее частых кожных проявлений туберозного склероза (рис. 1). Они встречаются в 90% случаев и очень часто обнаруживаются с самого рождения, считаясь одним из манифестных признаков болезни.

С возрастом встречается тенденция к увеличению их числа. Гипопигментные пятна при туберозном склерозе локализуются преимущественно на туловище и ягодицах. Отличительной их спецификой считается асимметричность расположения.

Обозначена вариабельность числа, размера и формы пятен.
С младенчества могут выявляться белые прядки волос, ресниц и бровей, которые, как и гипопигментные пятна, есть отличительным признаком туберозного склероза.
Вместе с гипопигментными пятнами при туберозном склерозе в 15,4% случаев встречаются печеночные пятна цвета «кофе с молоком», что не превышает средних популяционных значений.
Ангиофибромы лица — облигатный признак туберозного склероза — наблюдаются в 47–90% случаев и появляются, в основном, после 4 лет. Внешне они собой представляют папулы или узлы розового или в красном цвете с гладкой, поверхностью которая блестит.

Ангиофибромы находятся на лице симметрично, с обеих сторон — на щеках и на носу по типу «крыльев бабочки», и еще на подбородке (рис. 2).

Рисунок 2. Ангиофиброма лица

«Шагреневая кожа» (peau chagrin если перевести с франц. — «недубленая, грубая, жёсткая кожа») — облигатный признак туберозного склероза, встречается в 21–68% случаев. Во многих случаях «шагреневая кожа» возникает на втором десятилетии жизни.

Участки «шагреневой кожи» наблюдаются преимущественно в пояснично-крестцовой области, имеют плотную консистенцию, желтовато-коричневый или розовый цвет, сдержанно выступают над поверхностью находящейся вокруг кожи. Кол-во участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чаще они могут быть единичными.

Размер их меняется от нескольких миллиметров до 10 см и более.
Фиброзные бляшки встречаются у 25% больных с туберозным склерозом и также считаются облигатным признаком болезни. Фиброзные бляшки имеют беж, шероховаты на ощупь и несколько выступают над находящейся вокруг кожей.

Они часто появляются уже на первом году жизни и являются, подобным образом, одним из первых клинических болезненных симптомов. Очень часто фиброзные бляшки локализуются на лбу.

Размеры и число бляшек могут варьировать.

Рисунок 3. Околоногтевые фибромы

Околоногтевые фибромы — облигатный признак туберозного склероза (рис. 3). Они собой представляют тусклые, красные либо мясного цвета папулы или узлы, растущие от ложа ногтя или вокруг пластинки ногтей.

Околоногтевые фибромы встречаются в 17–52% случаев. Во многих случаях околоногтевые фибромы появляются на втором десятилетии жизни.

Очень часто они локализуются на ногах. Размер их изменяет от 1 мм до 1 см в диаметре.

Наличие околоногтевых фибром более отличительно для женщин.
Мягкие фибромы встречаются у 30% больных. Они собой представляют бесчисленные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях (molluscum fibrosum pendulum).

Иной вариант мягких фибром собой представляет бесчисленные, несколько поднятые над кожной поверхностью (и того же цвета) очень маленькие образования, размером меньше булавочной головки, размещающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу.
Наиболее обычными поражениями мозга головы при туберозном склерозе являются корковые туберы, субэпендимальные узлы и странности вещества белого цвета мозга [20, 29].

Рисунок 4. Магнитно-резонансное обследование мозга головы

Корковые туберы отличаются по собственным габаритам, локализации, консистенции и форме. Размер корковых туберов изменяет от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Корковые туберы находятся в виде выступов над единичной или прилегающими бороздами.

Они увеличивают борозду и сглаживают грань между серым и веществом белого цвета. Туберы могут быть как единичными, так и множественными, имеют диффузную локализацию.

Кальцификация туберов отмечается в 54% случаев и возрастает с возрастом больных.
Оперативное обнаружение корковых туберов и кальцификатов мозга особенно актуально для диагностики туберозного склероза. Самую большую важность в проверке личности туберов при обследовании больных имеет магнитно-резонансная томография (МРТ), которая дает возможность визуализировать туберы в 95% случаев (рис.

4).

Рисунок 5. Компьютерно-томографическое обследование мозга головы

Субэпендимальные узлы встречаются в 95% случаев и выявляются как при компьютерном томографическом (КТ), так и при МРТ-исследованиях мозга. Субэпендимальные узлы во многих случаях бесчисленные, прилегающие друг к другу.

Локализуются, в основном, в стенках боковых желудочков, реже — в стенках III и IV желудочков мозга. При локализации в стенках боковых желудочков субэпендимальные узлы глубинной частью могут внедряться в хвостатое ядро или таламус.

Форма субэпендимальных узлов в большинстве случаев округлая или вытянутая. По мере роста ребенка в субэпендимальных узлах происходит постепенное отложение кальция.

На компьютерных томограммах преобладающим признаком болезни являются бесчисленные, полностью или частично кальцифицированные, субэпендимальные узлы круглой формы, локализующиеся в стенках боковых желудочков (рис. 5).

КТ-исследование более чувствительно, когда идет речь о выявлении кальцифицированных субэпендимальных узлов.
Субэпендимальные узлы очень часто трансформируются в гигантоклеточную астроцитому и выявляются у 10–15% больных [47, 51]. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы манифестируют в большинстве случаев между 5 и 10 годами жизни (усредненный возраст в момент выявления опухоли — 13 лет), в основном, имеют тенденцию к росту и всегда локализуются у межжелудочкового отверстия.

Для диагностирования гигантоклеточных астроцитом используются как КТ-, так и МРТ-исследования (рис. 6).

В клинической практике очень часто применяют оба нейрофизиологических метода.

Рисунок 6. Гигантоклеточная астроцитома: a — КТ-исследование; б — МРТ-исследование

Беря во внимание тот факт, что при туберозном склерозе гигантоклеточные астроцитомы наблюдаются относительно часто, рекомендуется динамическое проведение нейрорадиологических исследований у заболевших детей, не реже 1 раза в 2 года. На случай появления подобных клинических симптомов, как головная боль, рвота, ухудшение зрения, нужно экстренное проведение нейрорадиологических исследований.
Поражение вещества белого цвета мозга головы при туберозном склерозе отличается возникновением своеобразных островов, которые состоят из групп гетеротопических кластерных клеток и располагающихся вдоль линий, объединяющих эпендиму стенок желудочков и туберы. Данные линии соответствуют нормальным миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза.
У 10% больных при туберозном склерозе описаны поражения мозжечка.
Поражения нервной системы являются преобладающими в клинической картине туберозного склероза. Наиболее свойственны судорожные пароксизмы, умственная отсталость, нарушения поведения, изменения в цикле «сон–бодрствование».
Судорожные пароксизмы — один из самых основных симптомов туберозного склероза — наблюдаются у 80–92% больных [19, 38] и очень часто являются манифестным болезненным симптомом. Эпилептические пароксизмы при туберозном склерозе очень часто резистентны к противосудорожной терапии, приводят к развитию нарушений интеллекта и поведения и считаются одной из основных причин инвалидности у детей с туберозным склерозом.

P. Curatolo [17] отмечено, что среди факторов, детерминирующих резистентность к противосудорожной терапии, самое большое значение имеют: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, высокая частота приступов, изменение характера приступов с течением болезни.
Умственная отсталость при туберозном склерозе встречается в 48% случаев [10, 18, 28] и изменяет от умеренной до глубокой степени. Самой главной причиной, которые определяют ее появление, являются судороги, появляющиеся на первом году жизни.

Нарушение интеллекта при туберозном склерозе комбинируется с изменением поведения в виде аутизма, гиперактивности, агрессивности.
При туберозном склерозе лечение преимущественно носит симптоматический характер. Выбор антиконвульсантов проходит с учетом характера судорожных приступов.

Правильно выбранная терапия дает возможность избежать появления сложностей, отличительных при эпилепсии. Для подтверждения неэффективности препарата продолжительность его использования по максимуму переносимой дозе (самая большая доза препарата, которую переносит больной без возникновения побочных эффектов) должна быть равна 5–6 межприступным интервалам.

В основном, пациенты с туберозным склерозом из-за резистентности приступов к проводимой терапии вынуждены принимать два противосудорожных препарата.
Согласно международным показателям [3, 13], резистентной именуется эпилепсия, при которой неэффективны:

• последовательная монотерапия 2-мя антиконвульсантами первого выбора (карбамазепин, вальпроат натрия) по максимуму переносимах дозах;
• комбинация 2-ух антиконвульсантов первого выбора по максимуму переносимых дозах;
• антиконвульсанты нового поколения (ламотриджин, вигабатрин, тиагабин) с большим спектром действия, которые обладают, в отличии от карбамазепинов и вальпроатов, другим механизмом действия.

Лечение поражений мозга головы

Принципиально важным считается выбор антиконвульсантов с учетом характера эпилептических приступов. Для лечения инфантильных спазмов на фоне туберозного склероза, препаратами первого выбора являются вигабатрин (сабрил, сабрилекс) и гормональные средства (синактен депо — искусственный полипептид, который обладает характеристиками эндогенного адренокортикотропного гормона).

Вигабатрин увеличивает ГАМКергическое ингибирование при помощи необратимой блокады ГАМК-трансаминазы. Способ использования — пероральный (таблетки, порошок). Кратность приема — 1–2 раза в день.

Начальная доза — 40 мг/кг. Поддерживающая доза — 80–100 мг/кг в день. Влияние на прочие противосудорожные препараты клинически не вырисовывается.

Ключевые побочные эффекты: дозозависимые — гиперактивность, сонливость; хронические — прибавка массы тела, концентрическое сужение полей зрения [52].
Синактен депо оказывает влияние на процессы регуляции судорожной активности мозга головы. При использовании адренокортикотропного гормона (АКТГ) модифицируется образование разных биогенных аминов, включая серотонин, возрастает уровень GABA и рецепторная аффинность, увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Сейчас рекомендовано 2 варианта курсовой терапии: короткий — 3–8 нед, либо длительный — 4–6 мес. Наиболее обычными побочными эффектами при назначении АКТГ являются возбуждение, нарушение сна, эндокринные и электролитные нарушения, уменьшение сопротивляемости организма к инфекциям, эрозивные изменения слизистой оболочки желудка и кишечника, гиперпигментация кожи.

Лечение инфантильных спазмов кортикотропными препаратами при туберозном склерозе приводит к существенному росту рабдомиом сердца [27].
Средствами второго выбора для лечения инфантильных спазмов на фоне туберозного склероза являются препараты вальпроевой кислоты (конвулекс — капли, сироп, таблетки обыкновенного и пролонгированного действия, депакин – сироп, таблетки обыкновенного и пролонгированного действия). Их доза составляет 40–100 мг/кг в сут.
Препаратами первого выбора для лечения парциальных эпилептических пароксизмов являются основные антиконвульсанты — вальпроаты (конвулекс пролонгированного действия, депакин хроно) и карбамазепин (тегретол, финлепсин и их ретардированные формы).
Препараты вальпроевой кислоты увеличивают ГАМКергическое ингибирование и делают меньше пароксизмальные разряды нейронов (блокада Na + — и Ca + -каналов Т-типа). Способ использования — пероральный (таблетки, таблетки пролонгированного действия, капли, сироп).

Используются в дозе 15–40 мг/кг в день. Кратность приема — 1–3 раза в день все зависит от формы выпуска. При конфигурации с вальпроатами возрастает концентрация в крови ламотриджина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, фелбамата, этосуксимида, в связи с чем их доза должна быть уменьшена.

Ключевые побочные эффекты: идиосинкразия — панкреатит, печеночная недостаточность; дозозависимые — сонливость, тошнота, рвота, атаксия, тремор, облысение; хронические — прибавка в весе, тромбоцитопения, нарушения менструального цикла, поликистоз яичников.
Карбамазепины делают меньше пароксизмальные разряды нейронов (блокада Na + -каналов Т-типа) и ослабляют влияние возбуждающих аминокислот — глутамата), индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряя таким образом свой метаболизм (аутоиндукция). Способ использования — пероральный (таблетки, таблетки пролонгированного действия).

Используются в дозе 15–30 мг/кг в день. При конфигурации с вальпроатами их концентрация в крови уменьшается. Ключевые побочные эффекты: идиосинкразия — лейкопения, тромбоцитопения, сыпь, гиперчувствительность с появлением гепатотоксичности; дозозависимые — сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, нистагм, тошнота, рвота, запоры; хронические — гипонатриемия, недостаточность фолиевой кислоты.

Карбамазепины, используемые для лечения эпилепсии у заболевших с туберозным склерозом и рабдомиомой сердца, могут обусловливать поперечный атриовентрикулярный блок [53].
В случае отсутствия эффекта от монотерапии, возможно комбинирование вальпроатов и карбамазепина с ламотриджином (ламикталом). Ламотриджин снижает пароксизмальные разряды нейронов — блокада Na + -каналов Т-типа и ослабляет возбуждающее влияние глутамата.

Способ использования — пероральный. Кратность приема — 1–2 раза в день. Начальная доза — 0,5 мг/кг (при конфигурации с вальпроатами — 0,2 мг/кг).

Поддерживающая доза — 2–10 мг/кг (при конфигурации с вальпроатами — 4–12 мг/кг). Доза увеличивается неторопливо, в течение 12 нед.

При конфигурации с вальпроатами их концентрация в крови увеличивается. Ключевые негативные действия: идиосинкразия — синдром Стивена-Джонсона, синдром Лайелла; дозозависимые — сонливость, аллергии, сыпь, рвота, атаксия, головная боль, гиперкинезия.
При резистентных формах эпилепсий судорожные приступы могут сохраняться, не обращая внимания на проводимое лечение разными противосудорожными препаратами и их комбинациями [4]. Один из путей решения этой проблемы — использование новых антиконвульсантов.

Новые препараты обязаны быть высокоэффективными, иметь большой спектр лечебного действия и минимум побочных эффектов, не вызывать аггравации приступов. Топирамат (топамакс) и леветирацетам (кеппра) собой представляют современные лекарства, отвечающие данным требованиям.
Топирамат (топамакс) рекомендуется к использованию как препарат первого выбора при парциальных и генерализованных судорожных приступах, а еще в конфигурации с другими препаратами [2, 5].
Топирамат собой представляет сульфатозамещенный моносахарид. Препарат обладает сложным и множественным механизмом действия и действует на самые разнообразные звенья патогенеза эпилепсии: ослабляет (глутамат) возбуждающее и увеличивает (ГАМК) тормозное влияние.

Стабилизирует электролизные (натриевые и кальциевые) каналы мембранных тканей, угнетает активность карбоангидразы. Для топирамата свойственны антиэксайтотоксические (препятствует дегенерации двигательных нейронов) и нейропротективные свойства (уменьшает вероятность сложностей при фокальной ишемии мозга).
Фармакокинетический профиль топирамата отличается быстрой и фактически полной абсорбцией, не зависящей от приема пищи; линейной кинетикой, что дает возможность предсказать изменения концентрации препарата в плазме крови с изменением дозы препарата или режима его введения (систематическая концентрация препарата достигается через 4 дня). Топирамат не обладает аутоиндукцией и активными метаболитами, мало связывается с белками плазмы, что уменьшает его взаимное действие с другими препаратами, выводится как правило почками, обладает длительным сроком полувыведения — 19–23 ч, при комбинировании с препаратами-индукторами белков плазмы — 12–15 ч. В комбинировании с топираматом концентрация препаратов вальпроевой кислоты в плазме крови уменьшается минимально (11%), концентрация карбамазепина и его метаболитов остается прошлой, в то время как концентрация фенитоина может вырастать.

Со своей стороны, карбамазепин и фенитоин несколько уменьшают концентрацию топирамата в крови.
У заболевших с патологией почек доза препарата должна быть уменьшена, у новорожденных и детей нужны намного высокие дозы препарата на килограмм веса в связи с большей скоростью выведения. Способ использования — пероральный.

Кратность приема — 2 раза в день, независимо от приема пищи. Доза препарата — 1–20 мг/кг в день (средняя терапевтическая доза — 6–10 мг/кг в день).

Доза титруется неторопливо — еженедельно возрастает на 25 мг до достижения лечебного эффекта. Топамакс обладает благоприятным профилем безопасности у пациентов разных возрастов.

Побочные эффекты оцениваются как легкие и умеренные и носят преходящий характер; наблюдаются они перед началом курса терапии, на шаге титрования. Ключевые негативные действия — сонливость, нарушение концентрации внимания, памяти, головная боль, парестезии.

При долгой терапии возможно уменьшение массы тела, которое связано с ухудшением аппетита [7, 23, 46].
Леветирацетам (кеппра) используется как в монотерапии, так и в конфигурации с другими противосудорожными препаратами для лечения парциальных и генерализованных форм эпилепсий [8, 14, 16, 49].
Леветирацетам по химической структуре аналогичен пирацетаму. Точный механизм противосудорожного действия неизвестен.

Современные подходы к диагностике и лечению болезней тонкой кишки

Препарат обладает высокой биодоступностью, линейной фармакокинетикой, мало связывается с белками, не оказывает влияние на печеночный метаболизм, обладает невысоким потенциалом лекарственных взаимных действий, не требует продолжительного титрования. Дозы препарата — 10–60 мг/кг в день (у детей с резистентными формами эпилепсий — до 100 мг/кг в день).

Способ использования — пероральный. Кратность приема — 2 раза в день, независимо от приема пищи.

Побочные эффекты леветирацетама легкие и очень редкие — сонливость, астения, головная боль, головокружение, депрессия, тревога, чувственная лабильность.
Одной из наиболее больных проблем во время лечения больных с туберозным склерозом считается коррекция умственной отсталости. В связи с наличием судорожных пароксизмов использование ноотропных препаратов и стимулирующей терапии в большинстве случаев противопоказано.

Основной упор во время работы с умственно отсталыми пациентами выполняется на нейропсихологической реабилитации.
При появлении гигантоклеточной астроцитомы тактика ведения больных, в основном, выжидательная. Вмешательство хирургическим путем показано только в случае быстрого роста опухоли, вызывающего увеличение внутричерепного давления.
Поражение органов зрения при туберозном склерозе отличается возникновением гамартом сетчатки и визуального нерва, которые выявляются приблизительно у 50% больных. У половины больных они бесчисленные. Выделяют три наиболее обычных варианта гамартом сетчатки.

При первом, самом популярном варианте гамартомы имеют нежную, относительно плоскую и идеальную поверхность, оранжево-розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются преимущественно в поверхностных слоях сетчатки. При втором — гамартомы имеют узловатый вид и напоминают тутовую ягоду.

Они белые, кальцифицированные, светонепроницаемые. При третьем варианте гамартомы в себе сочетают признаки первых 2-ух.

Они имеют шарообразную форму с узловатым и кальцифицированным центром и практически прозрачной, гладкой периферией оранжево-розового цвета (рис. 7).

Рисунок 7. Гамартома диска визуального нерва

Клинические проявления гамартом наблюдаются очень нечасто. Ключевым симптомом считается усиливающееся уменьшение зрения [42].
Изменения сосудисто-сердечной системы при туберозном склерозе появляются развитием рабдомиом, которые очень часто служат первым клиническим признаком туберозного склероза вместе с гипопигментными пятнами. Рабдомиомы встречаются в 30–60 % случаев и выявляются чаще у лиц мужского пола (соотношение 2 : 1).

Наиболее высокая частота рабдомиомы сердца при туберозном склерозе встречается у новорожденных (у 21 из 23 детей) и детей грудного возраста (у 11 из 33 детей) [30, 31, 34].
Рабдомиоматозные образования могут быть в виде одного узла или множественными. Они, в основном, локализуются в желудочках и имеют смешанный интраэкстрамуральный рост.
Иногда рабдомиомы могут локализоваться в предсердиях, исходя из межпредсердной перегородки. Рабдомиомы отличаются по собственным форме и габаритам, которые варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров.

Опухоли имеют форму неправильную и всегда четко отделены от окружающих тканей [35, 36] (рис. 8).

Рисунок 8. Рабдомиомы сердца

Исследование при помощи ультразвука дает возможность обнаружить опухоль сердца еще во время внутриутробного развития плода, начав с 21 нед гестации. В любых ситуациях внутриутробной диагностики опухоли у малыша должен быть исключен туберозный склероз даже при отсутствии домашнего анамнеза [21].
МРТ-исследование сердца более информативно при подсчете степени прорастания миокарда, так как дает возможность определить «демаркационную» линию опухоли, отделяющую от рабочего миокарда [9].
Клинические симптомы рабдомиом у новорожденных различны. При опухолях, диагностированных внутриутробно, в 4 случаях из 11 наблюдалась внутриутробная смерть плода [26].

Приблизительно у 50% новорожденных опухоль может выявиться нечаянно при проведении планового эхокардиографического исследования по поводу туберозного склероза. В большинстве случаев эти опухоли не нарушают гемодинамику и не имеют выраженного интрамурального роста.

Известны ситуации диагностики рабдомиомы при обследовании новорожденных по поводу пароксизмальной тахикардии [12].
При массивных опухолях наблюдается внутриутробная смерть плода либо дети рождаются заранее с невысокой оценкой по шкале Апгар, имеют популярные отеки и выраженный цианоз. Имеются сообщения о случаях смерти новорожденных от застойной сердечной недостаточности [44].
Замечено, что рабдомиомы сердца, в основном, быстро становятся больше во время второй половины беременности, как правило могут достигать самых больших величин к моменту рождения, а потом понемногу становятся меньше в размерах. Большинство рабдомиом исчезают без следов.

Спонтанная регрессия рабдомиом наблюдалась у детей младше 6 лет. После 6 лет опухоли как правило не исчезают, впрочем могут несколько уменьшаться в размере [22, 36].

Регресс опухолей наблюдается как в размере, так и в числе.
Подробное изучение кардиологических нарушений при туберозном склерозе говорит о большой частоте не только опухолей сердца, но и самых разнообразных нарушений ритма и проводимости, которые приводят к внезапной смерти. В периоде новорожденности рабдомиомы сопровождаются нарушениями ритма сердца у 13 из 33 детей, в том числе синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта и пароксизмальной тахикардией [11, 37, 40].

У детей с туберозным склерозом постарше рабдомиомы сердца в большинстве случаев бессимптомны. Нечасто как правило наблюдаются преходящая блокада левой ножки пучка Гиса, псевдоишемические изменения на электрокардиограмме.
Лечение хирургическим путем показано, если опухоль вызывает обструкцию в приточных или отточных отделах желудочков или обусловливает тяжёлые нарушения ритма сердца [6].
Изменения дыхательных органов встречаются у 1% больных c туберозным склерозом (поражаются как правило дамы). Легкие вовлекаются в патологический процесс после 30 лет. Наиболее обычным поражением легких являются кисты.

Первые клинические симптомы — это дыхательная недостаточность и рецидивирующий пневмоторакс. На рентгенограмме грудной клетки выявляется очень сильный рисунок легочной паренхимы и отличительный паттерн «сотовых» легких, распространяющийся на всю их паренхиму или исключительно на ее изолированные участки [33].
Изменения в органах кишечно-желудочного тракта при туберозном склерозе выделяются многообразием, встречаются относительно часто и появляются патологией полости рта, печени и прямой кишки [25].
Наиболее обычные нарушения, выявляемые при исследовании полости рта, — это узловые опухоли, фибромы или папилломы. Они локализуются в основном на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но еще встречаются на губах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе.

Недостатки зубной эмали отмечаются фактически у всех больных с туберозным склерозом. Самым из довольно обычных нарушений считается дефект зубной эмали в виде углублений, численность каких изменяет от 1 до 11 на каждом зубе.

Возможны пару вариантов недостатков зубной эмали: маленькие углубления, еле заметные без увеличения, около 4 мкм в диаметре; углубления в зубной эмали до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления в зубной эмали, видимые неподготовленным глазом, около 100 мкм в диаметре.
При туберозном склерозе в печени появляются одиночные и бесчисленные гамартомы и ангиомиолипомы, наблюдаемые у 10% больных.
Изменения в кишечнике при туберозном склерозе появляются в основном ректальными аномальными эпителиальными образованиями, которые встречаются в 50–78% случаев. Ректальные аномальные эпителиальные образования, в основном, выявляются у заболевших старше 20 лет.

Клинически они бессимптомны и лишь в некоторых случаях возможны боли при опорожнении. Ректальные аномальные эпителиальные образования выявляются при пальцевом исследования прямой кишки и при помощи инструментальных методов исследования (сигмоидоскопии, колоноскопии, противоположной рентгенографии прямой кишки).
Аномальные эпителиальные образования при туберозном склерозе в большинстве случаев имеют оптимистический прогноз.
Наиболее обычной патологией почек при туберозном склерозе являются ангиомиолипомы и кисты, которые очень часто могут быть множественными и двусторонними; но встречаются и единичные кисты и ангиомиолипомы с локализацией только в одной почке. По данным различных авторов, поражение почек при туберозном склерозе встречается в 47–85% случаев, причем изолированное поражение почек в дебюте болезни встречается в 1–2%, а при аутопсийном исследовании, по данным клиники Mayo, в 100% случаев туберозного склероза.

При этом ангиомиолипомы выявлены у 48% больных, кисты — у 35% и комбинирование ангиомиолипом и кист — у 17% пациентов [50]. Не очень часто встречаются и остальные виды опухолей, такие, как почечноклеточная карцинома (в 5%), онкоцитома, и еще неопухолевое поражение почек — фокальный сегментарный гломерулосклероз.

Описаны также сосудистые дисплазии и пороки почечной ткани, тубулоинтерстициальный нефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и нефрокальциноз. В основном, поражение почек манифестирует во 2–3-й декадах жизни, впрочем клинические симптомы могут возникать и в намного ранние сроки.
Ангиомиолипомы при туберозном склерозе считаются одним из главных диагностических признаков, при условиях множественности, и еще при двустороннем характере поражения, тогда как спорадические ангиомиолипомы, не связанные с туберозным склерозом, бывают единичными и односторонними. Ангиомиолипомы собой представляют доброкачественные образования, которые состоят из аномальных сосудов, гладкомышечных клеток и жировой ткани с локально-инвазивным ростом.

Соотношение данных элементов во всех отдельных случаях различно.
При ультразвуковом исследовании почек ангиомиолипомы смотрятся как эхопозитивные округловатые образования в почечной паренхиме. При величине их наименее 4 см в диаметре, в основном, никаких клинических проявлений не отмечается.

При будущем росте в самом центре ангиомиолипомы может возникнуть участок прозрения, свидетельствующий о возможный возможности забрюшинного или внутрипочечного кровотечения. Кровотечение бывает как острым, так и хроническим и квалифицируется как угрожающее жизни состояние.

При этом отмечаются абдоминальные боли, падение давления артерий, холодный пот, анемия, возможна гематурия и микроальбуминурия.
В основном, для диагностирования ангиомиолипом достаточно ультразвукового исследования, но при подозрении на почечно-клеточную карциному показано проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Высокое содержание жировой ткани в ангиомиолипоме позволяет четко отделить ее с карциномой.

Но при невысоком содержании жировой ткани в опухоли определить ее характер бывает сложновато.
Кисты почек могут формироваться в любом отделе нефрона, бывают единичными или множественными, часто неотличимыми от кист при поликистозной заболевания взрослого типа. Генез кистоза почек весьма непрост.

При туберозном склерозе главной причиной кист считается гиперплазия клеток канальцевого эпителия, который имеет при этом нестандартные и уникальные, не встречающиеся при иных видах кистоза линии: эозинофильность, крупное гиперхромное ядро. Эти клетки образовывают накопления, нарушающие вывод ультрафильтрата плазмы в нефроне, и вызывают увеличение вышележащих отделов.
Почечные кисты выявляются при мутации как TSC1-, так и TSC2-генов. При мутации гена TSC1 кисты чаще солитарные, односторонние и выявляются реже, чем при мутации гена TSC2 [45].
Возраст выявления кист различен. Очень часто они диагностируются позднее 10 лет, однако во многих случаях поликистоз выявляется у детей молодого возраста, и даже при ультразвуковом исследовании плода.
Первыми клиническими симптомами кистоза почек могут быть боль в пояснице или гематурия. Исключением считается рано выявленная поликистозная болезнь, которая может дебютировать артериальной гипертензией, обусловленной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Для постановки диагноза кистоза почек достаточно ультразвукового исследования. Внутривенная урография проходит в том случае, когда имеет место деформация чашечно-лоханочной системы с нарушением оттока мочи, подсоединение инфекции.

Часто поликистоз осложняется артериальной гипертензией, инфекцией мочевых путей, реже — кровотечением. Снижение функции почек, в основном, выявляется в 3–4-й декадах жизни.

Прогрессированию почечной недостаточности помогают тяжёлые физнагрузки, и еще беременность. Однако в общем при туберозном склерозе терминальная хроническая почечная недостаточность (ХПН) появляется редко.
Злокачественные опухоли при туберозном склерозе выявляются в 4,4% случаев, т. е. чаще, чем в популяции, с преимуществом у женщин (81%). Усредненный возраст их выявления — 29 лет. Билатеральное поражение встречается в 25% случаев.

Очень часто диагностируется почечно-клеточная карцинома.
Летальность, которая связана с патологией почек при туберозном склерозе, занимает второе место в структуре смертности после поражения центральной нервной системы. Очень часто основой смерти становится ХПН.

В 1996 г. F. Shillinger и R. Montagnac [48] описали 65 случаев туберозного склероза, все пациенты наблюдались в центрах гемодиализа Франции. Частота терминальной ХПН, по их данным, составила 1 : 100. Чаще она выявлялась у женщин (63,1%) и диагностировалась в среднем в 29-летнем возрасте.

В половине случаев ХПН была первым симптомом манифестации туберозного склероза. Причинами ХПН при этом являлись: ангиомиолипоматоз в 23% случаев, поликистоз — в 18,5%, комбинирование кист и ангиомиолипом — в 53%, злокачественные опухоли почек — в 13,8% случаев.

ХПН при туберозном склерозе связана со сдавлением функционирующей ткани опухолевыми массами и/или кистами, и еще с частичной или тотальной нефрэктомией (при операциях по поводу осложненных ангиомиолипом), что ведет к гиперфильтрации в сохранных нефронах и появлению благодаря этому гломерулосклероза [48].
Трансплантация при туберозном склерозе, в основном, даёт положительные результаты (из 20 больных исключительно у одного был криз отторжения). Перед трансплантацией лучше всего проводить бинефрэктомию — чтобы избежать кровотечения или малигнизации в сохраненных почках [48].
Медикаментозное лечение сложностей со стороны почек при туберозном склерозе состоит в систематическом использовании гипотензивных средств если есть наличие скрытой или явной артериальной гипертензии (при этом препаратами выбора являются ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина), корректировки нарушения кальциевого обмена. При кистозном процессе в почках своевременное лечение проходит нечасто и состоит в декомпрессии кист.

Хирургические вмешательства при ангиомиолипомах очень популярны, проводятся они при угрозе или начавшемся кровотечении, и еще при подозрении на малигнизацию. При угрозе кровотечения возможна эмболизация артерии, неполная нефрэктомия или тотальная в случае обширного поражения почки кистами и ангиомиолипомами.
Сейчас проводятся исследования процесса онкогенеза при туберозном склерозе. Сейчас возникли сообщения об открытии фактора, названного m-TOR (mammalian-target of rapamycin), стимулирующего синтез белков, клеточный рост и пролиферацию клеток.

При мутации генов TSC1 и TSC2 нарушается продукция кодируемых ими белков: туберина и гамартина, которые в комплексе между собой в норме угнетают активность m-TOR-фактора. При неисправности таких генов происходит его активация, что ведет к увеличению размеров клеток, наблюдаемому в гамартомах и при гипертрофии миокарда, и еще к ускоренной их пролиферации.

Фактор m-TOR назван так в связи с супрессирующим воздействием на него рапамицина — препарата, относящегося к группе иммуносупрессоров, широко используемых в трансплантологии для предостережения криза отторжения. Эксперименты на зверей по использованию рапамицина дали обнадеживающие результаты в виде существенного уменьшения размеров ангиомиолипом.

Описания использования рапамицина у людей немногочисленны. Препарат, в отличии от цитостатиков, используемых в трансплантологии, не считается нефротоксичным.

Сейчас предполагается проведение мультицентровых испытаний рапамицина (сиролимуса) при туберозном склерозе.
Есть ряд больных, у которых при верифицированном диагнозе туберозного склероза уже в младенческом возрасте выявляется нелегкий поликистоз, клинически похожий аутосомно-доминантной поликистозной заболевания (АДПКБ). При этом состоянии предполагается мутация 2-ух генов — TSC2 и PKD1, которые на коротком плече 16-й хромосомы прилежат друг к другу [15].

В основе этого синдрома лежит делеция, повреждающая оба гена. На основании сопоставления клинических данных и генетических исследований J. R. Sampson и соавторов [45] выполняют вывод, что нерезко выраженный кистоз при туберозном склерозе может быть связан с маленькой мутацией гена ТSС1 или ТSС2 без вовлечения гена PKD1, тогда как тяжёлая и рано манифестирующая поликистозная болезнь при туберозном склерозе вызвана сочетанной мутацией 2-ух генов.

В почках больных с сочетанным поражением генов туберозного склероза и АДПКБ наблюдаются морфологические линии двоих болезней: бесчисленные ангиомиолипомы, кисты с обычным для туберозного склероза эозинофильным и гиперплазированным эпителием, внутриклубочковые поражения, и еще отличительные для АДПКБ большие кисты, выстланные уплощенным эпителием. Причины раннего дебюта поликистозной заболевания при туберозном склерозе на сегодняшний момент до конца не выяснены.

Возможно, он связан с полной инактивацией гена PKD1, тогда как дебют АДПКБ в старшем возрасте поясняется сохранением некоторой активности гена PKD.
Если есть наличие раннего дебюта поликистозной заболевания при туберозном склерозе нужно оперативное проведение суточного мониторирования давления артерий, обозначение уровня ренина и ангиотензина плазмы для назначения патогенетического лечения гипертонии ингибиторами АПФ, позволяющего отдалить формирование ХПН.

Литература

1. Дорофеева М. Ю. Туберозный склероз у детей//Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. № 4. С. 33-41.
2. Калинин В. В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс//Российский медицинский журнал. 2002. № 10. С. 1-9.
3. Никанорова М. Ю., Белоусова Е. Д., Ермаков А. Ю., Перминов В. С. Фармакорезистентные эпилепсии у детей//Российский медицинский журнал. 2002. № 2. С. 43-45.
4. Никанорова М. Ю., Ермаков А. Ю., Белоусова Е. Д, Достижения и проблемы фармакотерапии эпилепсий у детей//Российский вестник перинатальной педиатрии. 2002. № 5. С. 23-27.
5. Никанорова М. Ю., Ермаков А. Ю., Горчханова З. К. Топирамат в излечении эпилепсии у детей (обзор литературы)//Фарматека. 2003. 4: 67. С. 23-25.
6. Abad C., Trillo M., Olalla E. et al. Cardiac rhabdomyoma and tuberous sclerosis. Survival after the surgical resection of the cardiac tumor. Rev Esp Cardiol. 1991; 44: 4: 280-282.
7. Abou-Khalif B. and the Topiramate YOL Study Group. Topiramate in the Long-Term Management of Refractory Epilepsy. Epilepsia. 2000; 41: 1: 72-76.
8. Ben-Menachem E. Preliminary efficacy of levetiracetam in monotherapy. Epileptic Disord. 2003; 5: 51-55.
9. Berkenblit R., Spindola F. H., Frater R. W., Fish B. B., Glickstein J. S. MRI in the evaluation and management of a newborn infant with cardiac rhabdomyoma. Ann Thorac Surg. 1997; 63: 5: 1475-1477.
10. Bolton P. Intellectual and Cognitive Impairments. In: Nuberous Sclerosis complex: from Basic Science to Clinical Phenotypes. Ed: Curatolo P. London, England: Mac Keith Press. 2003; 77-90.
11. Bosi G., Lintermans J. P., Pellegrino P. A. et al. The natural hystory of cardiac rhabdomyoma with and without tuberous sclerosis. Acta Paediatr. 1996; 85: 928-931.
12. Bosio M., Vitali G. M., Pandolfi M., Pastori P. Cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis. A report of five cases and review of the literature. Minerva Pediatr. 1992; 44: 6: 305-311.
13. Bourgeois B. Pediatric epilepsy Syndromes and their Surgical Treatment. Eds. I. Tuxhorn et al. London. 1997; 99-103.
14. Brodie M. J., French J. A. Role of levetiracetam in the treatment of epilepsy. Epileptic Disord. 2003; 5: 65-72.
15. Brook-Carter P. T., Peral B., Ward C. J. Deletion of the TSC2 and PKD1 genes associated with severe infantile polycystic kidney disease — a contiguous gene syndrome. Nat Genet. 1994; 8: 328-332.
16. Cohen J. Levetiracetam monotherapy for primary generalized epilepsy. Seizure 2003; 12: 150-153.
17. Curatolo P. Tuberous Sclerosis. In: Infantile Spasms and West Syndrome. Ed. by O. Dulac, H. T. Chugani, B. Dalla Bernandina. W. B. Saunders. Company ЛТД, London, Philadelphia, Toronto, Sydney, Tokio. 1994; 192-202.
18. Curatolo P., Cusmai R., Cortesi F. et al. Neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis. Annals of the New York Academy of Sciences. 1991; 615: 8-16.
19. Curatolo P., Seri S. Seizures. In: Nuberous Sclerosis complex: from Basic Science to Clinical Phenotypes. Ed: Curatolo P. London, England: Mac Keith Press. 2003; 46-77.
20. Curatolo P., Verdecchia M. Neurological manifestations. In: Nuberous Sclerosis complex: from Basic Science to Clinical Phenotypes. Ed: Curatolo P. London, England: Mac Keith Press. 2003; 26-45.
21. Destuynder R., Menget A., Fromentin C. et al. Bourneville tuberous sclerosis manifested by prenatal finding of intracardiac tumors. Pediatrie (Bucur). 1992; 47: 4: 279-284.
22. DiMario F. J. J., Diana D., Leopold H., Chameides L. Evolution of cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis complex Clin Pediatr (Phila). 1996; 35: 615-619.
23. Garnett W. R. Clinical Pharmacology of Topiramate: A Review. Epilepsia. 2000; 41: 1: 61-65.
24. Gomez M. R. History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 3-9.
25. Gomez M. R. Liver, Digestive Tract, Spleen, Arteries, Thymus and Lymphatics. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 228-239.
26. Groves A. M., Fagg N. L., Cook A. C., Allan L. D. Cardiac tumors in intrauterine life. Arch Dis Child. 1992; 67: 10: 1189-1192.
27. Hishitani T., Hoshino K., Ogava K. et al. Rapid enlargement of cardiac rhabdomyoma during corticotropin therapy for infantile spasms. Can J Cardiol. 1997; 13: 72-74.
28. Hunt A. Psychiatric and Psychological Aspects. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 47-62.
29. Inoue Y., Nemoto Y., Murata R. et al. CT and MR imaging of cerebral tuberous sclerosis. Brain & Development. 1998; 20: 209-221.
30. Jozwiak S. Cardiac and Vascular Involvement. In: Nuberous Sclerosis complex: from Basic Science to Clinical Phenotypes. Ed: Curatolo P. London, England: Mac Keith Press. 2003; 26-45.
31. Kadar K., Buzas E., Geczi E., Lozsadi K. Rhabdomyomas as a first manifestation of childhood tuberous sclerosis. Orv Hetil. 1998; 139: 2013-2015.
32. Kwiatkowski D. J., Reeve M. P., Cheadle J. P., Sampson J. R. Molecular Genetics. In: Nuberous Sclerosis complex: from Basic Science to Clinical Phenotypes. Ed: Curatolo P. London, England: Mac Keith Press. 2003; 228-263.
33. Lie J. T. Pulmonary Tuberous Sclerosis. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 207-217.
34. Mair D. D., Edwards W. D., Seward J. B. Cardiac Manifestations. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 194-206.
35. Nakayama K., Gu K., Yamauchi M. et al. Successful operation for isolated cardiac rhabdomyoma of the right atrium. Kyobu Geka. 1993; 46: 9: 803-806.
36. Nir A., Tajik A. J., Freeman W. K., Seward J. B. et al. Tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma. Am J Cardiol. 1995; 76: 5: 419-421.
37. O’Callaghan F. J. K.,Clarke A. C., Joffe H. et al. Tuberous Sclerosis Complex and Wolff-Parkinson-White syndrome. Arch Dis Child. 1998; 78; 159-162.
38. Ohtsuka Y., Ohmori I., Oka E. Long-Term Follow-Up of Childhood Epilepsy Associated with Tuberous Sclerosis. Epilepsia. 1998; 39: 1158-1163.
39. Osborne J. P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of Tuberous Sclerosis. Annals of the New York Academy of Sciences. 1991; 615: 125-128.
40. Quek S. C., Yip W., Quek S. T. et al. Cardiac manifestatios in tuberous sclerosis: a 10-year rewiew. J Paediatr Child Health. 1998; 34: 624-628.
41. Roach E. S., DiMario F. J., Kandt R. S., Northrup H. Tuberous Sclerosis Consensus Conference: Recommendations for Diagnostic Evaluation. Journal of Child Neurology. 1999; 14: 401-407.
42. Robertson D. M. Ophthalmic findings. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 147-159.
43. Rogers R. S., O’Connor W. J. Dermatologic Manifestations. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999; 160-180.
44. Sadi A. M., Toda T., Kiyuna M. et al. Cardiac rhabdomyoma of a neonate: an autopsy case report. Acta Paediatr Jpn. 1996; 38: 4: 361-364.
45. Sampson J. R., Maheshwar M. M., Aspenwall R., Thomson P. Renal cystic В первые tuberous sclerosis: role of the polycystic kidney disease 1 gene. Am J Hum Genet. 1997; 61: 843-851.
46. Shank R. P., Gardocki J. F., Streeter A. J., Maryanoff B. E. An Overview of the Preclinical Aspects of Topiramate: Pharmacology, Pharmacokinetics and Mechanism of Action. Epilepsia. 2000; 41: 3-9.
47. Shepherd C. W., Scheithauer B. W., Gomez M. R. et al. Subependymal Giant Cell Astrocytoma: A Clinical, Pathological, and Flow Cytometric Study. Neurosurgery. 1991; 28: 864-868.
48. Shillinger F., Montagnac R. Chronic renal failure and its treatment in tuberous sclerosis. Nephrol Dial Transplant. 1996; 11: 481-485.
49. Shorvon S. D., Lowenthal A., Jans D. et al. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia. 2000; 41: 1179-1186.
50. Stillwell T. J., Gomez M. R., Kelalis P. P. Renal lesions in tuberous sclerosis. J Urol. 1987; 138: 477-481.
51. Torres O. A., Roach E. S., Delgado M. R. et al. Early Diagnosis of Subependymal Giant Cell Astrocytoma in Patients With Tuberous Sclerosis. Journal of Child Neurology. 1998; 13: 173-177.
52. Van Veelen C. W. M., Hardus P., Verduin W. M. et al. Concentric contraction of visual field in patients with temporal lobe epilepsy using vigabatrin, long term results. Epilepsia. 2004; 41: 7: 136.
53. Weig S. G., Pollack P. Carbamazepne-induced heart block in a child with tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma: implications for evaluation and follow up. Ann Neurol. 1993; 34: 617-619.

М. Ю. Дорофеева, кандидат медицинских наук
О. С. Страхова, кандидат медицинских наук
О. В. Катышева
Э. К. Осипова, кандидат медицинских наук
О. И. Чумак
М. В. Добрынина
НИИПиДХ, Москва

Туберозный склероз: причины, симптомы, диагностика и лечение

Что это такое?

Туберозный склероз – данное заболевание, возникающее из-за генетических нарушений, подается по наследству.
Если один из родителей болен, возможность, что в семье родиться больной ребенок около 50%.
Выжным признаком болезни являются бесчисленные опухоли доброкачественного характера, которые могут локализоваться на различных частях человеческого тела.

Это заболевание встречается у людей очень часто, чем его диагностируют профессионалы. Так как симптоматика его различная, все будет зависеть от человеческого возраста и индивидуальных свойств его организма.
Доктора очень часто не берут во внимание нестандартную этиологию туберозного склероза. По этой причине лечением некоторых признаков и проявлений занимаются узкие профессионалы.
Чаще заболевание вырисовывается у грудничков, и очень редко у взрослых. Но у младенцев его определять труднее, чтобы это сделать нужно провести ряд исследований.
Начальные признаки болезни чаще появляется в начальный год жизни.

Симптоматика туберозного склероза

Проявления данной болезни многообразны, так как нарушается работа многих органов и систем.
Главная симптоматика:

• заболевание заявляет о себе уже первый раз годы жизни ребенка, но прогрессировать начинает в подростковом периоде;
• иногда наблюдаются судорожные припадки. Их делят на миоклонические и генерализование тонко-клонические. Первые менее опасны, они отличаются сокращением конкретной мышечные группы, но человек при этом не теряет понимание. Вторые, более опасные, появляются в виде судорожного приступа, человек при этом теряет понимание, может прикусить язык, также может случиться невольное мочеиспускание;
• на кожных покровах появляются обесцвеченные участки, напоминают листовую пластинку, локализуются по всей поверхности кожи;
• также появляются бугорки, на самых разных участках кожи, чаще на лице в районе носа и губ;
• встречается гемианопатия (когда человек не видит конкретных участков пространства, они будто бы выпадают), и иные патологии зрения.

Яркие признаки заболевание выражаются в полиморфизме. Гамартомы, это опухоли эмбриональной незрелой ткани, только одно место, где появляются новые образования вследствие данного заболевания.
Важными признаками данной болезни являются наружные, отражающиеся на кожном покрове человека и нарушения работы ЦНС. На кожной поверхности появляются разные пятна, теряется ее гладкость, развиваются фиброзные бляшки и опухоли.

Кожные проявления заболевания (фото)

• Пятна неестественного цвета (гипопигментированные пятна) разбросаны по всему телу, расположение их ассиметричное и диффузное. Могут проявиться у новорожденного с самого рождения или на протяжении жизни. Чем старше ребенок, тем больше у него подобных пятен, много их локализуется нагрудной клетке и спине также на ягодицах. Они выделяются отличительным матово-белым цветом. Также наблюдаются обесцвеченные волос на голове и на лице. Это один из отличительных симптомов данной болезни.
• Уже с 4 лет у заболевших детей появляются говоря иначе ангиофибромы лица. Этот узелки, которые напоминают зерно проса, они сверкают и гладкие на ощупь, но плотные. На кожных покровах их бывает очень много, также встречаются одиночные образования. Локализуются на кожных покровах лица, в районе носа и губ. Данные высыпания желто-бледного или розово-красного цвета. Однако если сосуды на лице широкие, их цвет становиться более насыщенными. Образования возникают из разросшейся фиброзной ткани и недоразвитых волосяных фолликул. Данные симптомы чаще появляются у детей с 3 до 11 лет.
• Шагреновая кожа – это огрубелые участки кожи. Они собой представляют накопления гамартром в одном месте, при этом образуется одно общее пятно. Оно напоминают апельсиновую кожуру, которая покроет кожу. Имеют нестандартную коричневую, жёлтую или разовую окраску. Чаще подобные образования встречаются на пояснице заболевшего. Размером они бывают до 10 см. Данный признак вырисовывается у детей старше 10 лет.
• Фиброзные бляшки, очередной отличительный признак туберозного склероза у детей, диагностируются у 25%. Они имеют отличительный беж, шероховатые на ощупь, появляются в начальный год жизни. Данный признак считается первым выявлением данной болезни. В большей степени они свойственны для больных постарше. Возникает на волосяном покрове лба и головы.
• У тридцати процентов больных доктора диагностируют фибромы, это мягкие образования на кожных покровах. Их бывает очень много на конкретном участке или единичные новые образования. Они могут напомнить мешочек, чаще появляются на туловище, шее и конечностях. Иногда их размер настолько маленький, что их легко спутать с гусиной кожей.
• Иногда опухоли развиваются на пальцах возле ногтя или под самой ногтевой пластинкой. Они могут напомнить красные узелки или пятна. Появляются у женщин, чаще удивляют ногти на ногах. Такой признак диагностируется после полового развития у 50% больных туберозным склером.
• Также к сигналам, которые появляются на кожном покрове, прикрепляется второй основополагающий критерий болезни нарушения центральной нервной системы. А конкретно туберсы и субэпиндимальные узлы. Первые локализуются на поверхности мозга головы, могут оказаться причиной гидроцефалии. Туберсы – это опухолевые образования они появляются единичными или бесчисленными выступами.

Особо важно своевременно определять эти опухоли в головном мозге, это необходимо для прогнозирования исхода заболевания. Субэпендимальные узлы можно посмотреть на снимке КТ или МРТ мозга головы. Если они есть у заболевшего:

• ухудшается зрение,
• мучает постоянная головная боль,
• иногда случайная рвота.

Какие диагностируют нарушения работы центральной нервной системы

Если поражена ЦНС у ребенка наблюдаются приступы эпилепсии. Это оказывает влияние на умственное развитие ребенка, у него может быть аутизм или задержка психического развития.
Также может поменяться дневной режим, поведение. Иногда туберозный склероз у детей течет без таких проявлений.

Однако если они есть, необходимо быть осторожным и осторожным в поведении с ним.
Нельзя во внимание не брать эпилепсию, это важный признак данной болезни. Ее диагностируют у 90% больных.

Приступы могут оказаться причиной нарушения интеллекта, также благодаря этому ребенок может стать инвалидом.
Данный признак вырисовывается у ребенка до года. У половины пациентов диагностируют умственная отсталость.
У ребенка появляются нарушения в поведении, это может быть враждебность, также аутоагрессия. Расстройства аутистического спектра, гиперактивность очень часто диагностируется с синдромом дефицита внимания.

Это не означает, что ребенку на самом деле не хватает внимания.
У детей с подобным диагнозом встречается также задержка речевого развития. Они часто чем-то не довольны, капризничают, развивается говоря иначе «взрывная» реакция на действия или слова родителей и прочих взрослых или детей.

Они становятся медлительными, теряют способность к коммуникации. И чем до недавнего времени поражает болезнь ребенка, тем серьезнее нарушения умственного развития.
У заболевших детей нарушен сон, он долго засыпает, часто пробуждается, тоже может быть бессонница. В данном случае родители должны выражать упорство и осознание к ребенку и предусматривать, что он болен, а не просто вредничает.
У 50% детей с этим заболеванием диагностируют рабдомиомы сердца. Это доброкачественнее опухолевые образования, которые появляются из ткани мышц. Их можно определять еще на шаге внутриутробного развития при помощи ЭхоКГ, если ребенок попадает в группу риска.

Они локализуются на левом желудочке сердца либо же находятся беспорядочно на всей сердечной мышце.
В следствии, развивается застойная сердечная недостаточность или аритмия. Но у данных образований есть тенденция к медленному, но спонтанному регрессу.
Также у большинства пациентов диагностируют гамартомы или поликистозы почек, благодаря чему развивается гематурия, болевой синдром.
Туберозный склероз у детей будет причиной заболевания почек, а конкретно почечной недостаточности. Из-за доброкачественных опухолей в легких возникает генерализованый кистоз или фиброзные изменения тканей органа, благодаря этому может спонтанного накопления воздуха в плевральной пустоты.
Также болезненным симптомом у детей считается нарушение зрения. На сетчатке глаза появляются оранжево-розовые образования, это и есть основой частичной или полной потери зрения.

Встречается опухлость век и иные проблемы со зрением.
Когда в поликлинику попадает ребенок с младенческими спазмами докторам нужно в ходе исследования убрать туберозный склероз.
По этой причине он тщательно осматривает покровы кожи пациента, для выявления изменений кожи, также ребенка обязательно осматривает офтальмолог, он осматривает сетчатку глаза, а конкретно патологические изменения на ней. Но ключевые исследования, которые, быстрее всего, подтвердят или, опровергнут диагноз, это МРТ или КТ.
Данные необходимы доктору для того, что бы определить хороший мониторинг и лечение для пациента.

Осложнения туберознного склероза

Уменьшить длительность жизни пациенту могут разные осложнения симптомов.
Они появляются из-за неправильного или несвоевременного лечения, в этом ситуации они будут возникать всю жизнь заболевшего.
К подобным осложнениям относят эпилептическое состояние, основой которых стало нарушение работы мозга головы, при этом наблюдаются сильные судороги.
В случае наличия таких признаков, человек может долгое время быть без сознания, или приходить в себя на какое то время, до повторного возникновения спазмов.
Также у пациента может нарушиться обычный вывод спинномозговой жидкости. Тогда она собирается в черепной коробке, давить на головной мозг.
По мимо этого на жизненное качество оказывает влияние почечная недостаточность, чаще она переходит в затяжную форму.

Формы туберозного склероза

1. Потомственная или семейная, подается от заболевшего родителя к ребенку. Так как ген данной болезни доминантен то в такой семье с вероятностью 50%, будет болен ребенок туберозным склерозом.
2. Спорадическая, когда заболевание появляется неожиданно, когда нет наследственного признака. Появляется на любом шаге жизни, в разном возрасте.

Также есть 2 степени трудности заболевания:

• Тяжёлая форма – вырисовывается у пациентов с расстройством спорадического типа;
• Легкая – встречается у детей, с наследственным типом расстройства.

Лечение и мониторинг туберозного склероза

Так как заболевание появляется из-за мутаций на хромосомном уровне вылечить его нереально. Ребенку предписывают поддерживающую терапию, чтобы сделать легче симптомы.
Существует два метода, которыми пользуются для лечения:

• медикаментозный, предписывают препараты, которые будут подавлять проявления симптомов, и благоприятно действовать на ЦНС. Для предупреждения приступов эпилепсии кардиостероидоиды.
• хирургический, применяют для удаления опухолевых образований на органах, если они быстренько растут и могут оказаться причиной нарушения работы органов находящихся внутри. Когда существенно меняется форма органов находящихся внутри. Если высококачественная опухоль, преобразуется в злокачественную. Тогда врач вырезает опухоль из органа, не повреждив при этом здоровые ткани.

Также убирают кожные проявления болезни лазером или прочими доступными методами.
Чаще, для получения хорошего эффекта такие способы используют комплексно.

Сколько с ним живут?

Живут пациенты не долго, все будет зависеть от скорости прогрессирования болезни. Если оно быстро развивается, отмечается нелегкое течение симптомов, нет хорошего лечения, тогда больной проживет меньше 5 лет.
Если появляются симптомы средней тяжести, при этом используется хорошее лечение и меры предупреждения, то больной может прожить больше 25 лет. В настоящий момент методы и препараты для лечения туберозного склероза улучшаются из года в год, все за счёт внедрения новых, современных методик.
При этом у половины больных будет олигофрения или аутизм. Также может развиться одно из нарушений зрения: косоглазие, катаракта, обесцвечивание радужки глаза, при этом уменьшается острота и поле зрения.
Туберозный склероз будет причиной смертельного исхода, к этому приводят разные опухолевые образования на органах, из-за чего нарушается их функция. Однако если их своевременно определять и лечить, это можно устранить.
Не обращая внимания на то, что заболевание полностью вылечить нереально, многие живут с ним очень долго, больше 2-ух десятков лет.
Также доктора советуют семьям, у которых есть больной родственик, и они планируют беременность, обратится к врачу-генетику. Это только одна мера предупреждения болезни.

Записи по теме

Туберозный склероз

Туберозный склероз (ТС) – это редкое и нелегкое генетическое заболевание. При нем на кожных покровах, в нервной системе и в иных тканях и органах появляются гамартомы.

Эти опухоли нарушают работу сердца и почек, вызывают неврологические проблемы. Диагностикой и лечением заболевания занимается команда докторов.

История, статистика и генетика

О заболевании стало известно в девятнадцатом веке. Доктор Бурневилль детально описал изменения в мозге заболевшего человека.

По этой причине заболевание иногда его называют именем.
Tuberous sclerosis относят к типу факоматозов. Встречаются такие патологии очень нечасто. Но охватывают фактически все системы.

Опухоли возникают в нервной системе и на кожных покровах. Вторично поражаются эндокринная, костная системы.

Страдают внутренние органы. Патология вырисовывается у одного из 30000 пациентов.

Среди новорожденных встречается один больной на 10000 детей.
Заболевание генетически детерминировано и относится к классу орфанных. Встречается потомственная передача или вариант спонтанной мутации гена.

В 60-70% болезнь возникает нечаянно. При этом оба родителя здоровы и клинически, и генетически.

А в 30% можно выявить мутацию в гене TSC1 и TSC2. Они ответственны за синтез белка гамартина и туберина.
Эти протеины замедляют рост опухолей. При заболевания Бурневилля они не вырабатываются.

Вырабатывается неконтролируемый рост новообразований.

Патогенез

Причины возникновения недуга не установлены. Известно, что болезнь имеет аутосомно-доминантный вид наследования.

При этом мутация в гене TSC1 и TSC2 иногда возникает спонтанной.
Заболевание прогрессирует в начальные месяцы жизни или внутриутробно. В результате нарушенной функции белков-супрессоров в теле появляются бесчисленные опухоли.

Поражение нервной системы вырисовывается приступами эпилепсии уже на первых годах жизни.
Если не применяются нестандартные препараты, гамартомы могут расти и перерождаться. Злокачественные образования появляются на кожных покровах, в ЦНС и даже во внутренних органах.

При нахождении рака требуется немедленная операция.
Туберозный склероз вызывает поражения тканей и оказывает влияние на нервную систему. К смертельным исходам приводит развитие злокачественных опухолей, недостаточность сердца и почек, инфекции.

МКБ 10

В международной спецификации заболеваний 10 пересмотра применяются следующие коды для туберозного склероза:

Q80-89	Иные врожденные странности или пороки развития
Q85	Факоматозы, не классифицированные в иных рубриках
Q85.1	Туберозный склероз

Клинические проявления заболевания

Болезнь Бурневилля поражает фактически все системы и органы. Гамартомы преимущественно появляются на кожных покровах или в нервной системе.

Но изменения обнаруживают и в эндокринной сфере, и в костях скелета. Любимые локализации болезни:

• ЦНС;
• Кожа;
• Глаза;
• Внутренние органы;
• Расстройства психики.

Поражение кожи и придатков

Комплекс туберозного склероза в себя включает поражение дермы. И еще возникают разные опухоли из соединительной и фиброзной ткани.
Отличительным признаком склероза считается наличие очагов депигментации. Эти пятна появляются у ребенка в первые 3-4 года жизни.

При этом обесцвечивается не только кожа. Белые «отметины» видны на брови, волосах, ресницах.

• Очаги имеются у 90% пациентов;
• Их длина 1-3 см;
• Намного лучше они видны при ультрафиолетовом излучении (лампа Вуда).

Аденомы сальных желез — это очередной отличительный признак ТС. Они находятся на лице в виде белесоватых или розовых гладких бляшек. Они локализуются в области носогубного треугольника, щек и крыльев носа.

31.05.18. Новий день. Розсіяний склероз: його причини, методи лікування, профілактика

Аденомы симметричны. Такая клиническая картина считается обычным выявлением комплекса туберозного склероза.
Пятна «кофе с молоком» встречаются очень редко, как гипопигментация. Очаги в виде макул с измененным цветом появляются по всему телу.

Гистологическое строение выделяет пятна от обыкновенных кожных невусов.

Еще одно стереотипное проявление – это «шагреневая кожа». Она локализована в области пояснично-крестцового отдела.

Выявляется в виде «бляшек» сухой и шероховатой кожи с красным оттенком либо же без пигментации.
Фибромы околоногтевого ложа появляются в подростковом и взрослом возрасте. Они возникают на основании ложа ногтя пальцев кистей и стоп. Фибромы называются опухолей Коэна.

Имеют яркую содержательную розовую окраску. Травмируются обувью, приносят пациентам дискомфорт когда будете идти.

Болезнь глаз при туберозном склерозе

На глазном дне появляются неоплазмы. Они имеют разный вид и структуру.

Эти неоплазии способны ухудшать зрение пациента.

1. Гамартомы локализуются во всех отделах органа зрения. К примеру, они появляются на сетчатке, в области визуального нерва;
2. Депигментация радужной оболочки;
3. Катаракта;
4. Выпадение полей зрения;
5. На веках появляются доброкачественные новые образования.

Гамартомы при ТС имеют три разновидности. Первый вид виден при офтальмоскопии.

У него ровные гладкие контуры. Цвет таких образований оранжево-розовый. Второй вид – это узловатые гамартомы.

Они имеют вид тутовой ягоды. Они кальцифицируются и не просвечиваются.
В третьем варианте совмещаются два варианта патологической анатомии. В самом центре узловатая очаговая структура, а вокруг ровные оранжево-розовый контур.

Поражение нервной системы и расстройства психики

С самого начала жизни у ребенка могут возникать эпилептические припадки. Они появляются неожиданно и отличаются плохим ответом на лечение.

Дети с туберозным склерозом отстают в развитии от своих сверстников. Отмечаются разные нарушения психики:

• Враждебность;
• Аутизм;
• Гиперреактивность;
• Умственная отсталость.

Корковые туберы – это образования в корковом отделе мозга головы. Имеют размеры от нескольких миллиметров до сантиметра.

Туберы становятся больше с возрастом и подвержены кальцификации. Образования находятся на границах борозд и сглаживают их.

Осложняют дифференцировку между серым и веществом белого цвета.
Субэпендимальные узлы появляются у 95% пациентов с ТС. Они размещены плотно друг к другу.

Образования размещены в белом и сером веществе мозга головы. Иногда узлы можно повстречать в стенках водопровода Ликвор
Ликвор образуется в желудочках мозга головы. В день ее производится 600-700 мл. Она нужна для защиты нервной системы.

Спиномозговая жидкость служит для вещественного обмена между нейронами и кровью. Образуясь в боковых желудочках, она идет через 3-ий и четвертый.

Из последнего попадает в субарахноидальное пространство и там реабсорбируется назад в кровь.
Факт! Туберомы мозга иногда перерождаются в глиомы и гигантоклеточные астроцитомы.
Поражается и вещество белого цвета. В нем появляются островки видоизмененных клеток.

Эти «атипичные» нейроны размещены по линиям переселения спонгиобластов. Более того, поражается мозжечок.

Появляются расстройства «сон-бодрствования».

Поражение органов находящихся внутри и костной ткани

Образование опухолей при туберозном склерозе отличительно для любых тканей. Очень часто появляются такие варианты неоплазий:

Рассеянный склероз. Часть 1: признаки, диагностика, лечение

• Плоскоклеточный рак;
• Ангиолипомы почек (приводят к развитию артериальной гипертензии);
• Кисты разных локализаций;
• Рабдомиомы сердца (на фоне их роста развивается сердечная недостаточность);
• Полипоз кишечника;
• Лимфангиолейомиоматоз легких (вырабатывается исключительно у девочек-подростков).

Рабдомиомы при ТС вызывают тяжёлую патологию сердца. Очень часто опухоли появляются у грудничков. Возможно образование неоплазий внутриутробно.

В большинстве случаев подобные проблемы видны на УЗИ. Младенцы с рабдомиомами имеют признаки сердечной недостаточности.

Они рождаются бледными и отечными, покровы кожи цианотичные.
Рабдомиомы удивляют любой отдел мышцы сердца. Очень часто они локализованы в желудочках.

Однако встречаются опухоли и в предсердиях, и в области межпредсердной перегородки. Размеры неоплазий колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров.

Па данным МРТ и сцинтиграфии они четко отделены от ключевой сердечной ткани. По этой причине возможно своевременное лечение образований при тяжёлой патологии миокарда.
Факт! Рабдомиомы вызывают опасные аритмии (синдром WPW) и могут оказаться причиной внезапной смерти.

Также опухоли являются основой внутриутробной смерти плода.

Поражение костной системы вырисовывается очагами уплотнения и склерозирования в костях черепа. Страдает эмаль зубов.

На ней развиваются пятна по типу «коррозии».

Параметры диагностики

Для выставления диагноза «туберозный склероз» нужны:

• Клинические параметры заболевания;
• Отличительные изменения органов находящихся внутри;
• Обычные кожные проявления;
• Генетический тест с выявлением дефекта генотипа.

Итак, последняя консенсусная конференция постановила для точной диагностики применять генетический анализ и 2 больших признака ТС. Возможна диагностика для изменения генотипа, одному большому и двум либо более малым признакам.

Вероятный диагноз ставится на основании одного большого + 2-ух либо более малых признаков без генетического теста (если нет возможности его проведения).

Большие признаки	Малые признаки
Гипермеланоз в количестве больше либо равно 3, диаметр пятен не менее 5 мм	Фибромы полости рта
Аденомы сальных желез на лице или фиброзные бляшки на лбу или скальпе	Гамартомы внепочечные
Околоногтевые опухоли Коэна (от 2-х)	Коррозивные пятна на эмали (от 3-х)
Ангиофиброма	Кожные проявления по типу «конфетти» (гипопигментация на конечностях)
Рабдомиома	Пигментная абиотрофия сетчатки
Лимфангиолейомиоматоз	Бесчисленные кисты почек
Гамартомы сетчатки
«Шагреневая кожа»
Корковая дисплазия
Астроцитомы гигантоклеточные

Методы диагностики

Для диагностирования заболевания и контроля за заболеванием применяют большой спектр исследований. Основным критерием для постановки диагноза считается генетический тест.

И еще консультирование должны пройти ближайшие родственники заболевшего.
Второй значимый диагностический фактор – это обнаружение и ежегодный контроль неоплазий. Ведь некоторые опухоли протекают с предполагаемой трансформацией.

Об этом говорит их быстрый рост. Для контроля за туберомами применяются консервативные методы (препарат эверолимус) или хирургическое убирание.
Ключевые методы диагностики:

• Генетическое испытание;
• Рентгенография легких и костей;
• Ультразвуковые методы диагностики;
• Визуализация мозга головы (КТ, МРТ);
• Очень технологичные методики (сцинтиграфия с радиоактивными изотопами, ПЭТ);
• Суточное мониторирование давления артерий, ЭГК;
• ЭЭГ;
• Нейропсихологическое испытание.

Диагностика туберозного склероза проходит лечащим доктором (педиатр) с вовлечением нешироких профессиональных мастеров (кардиолог, невролог, нефролог, пульманолог). Постоянное исследование должно включать:

• Мрт головы каждые 3 года;
• Мрт полости живота 1 раз в 3 года у детей, раз в 2 года у взрослых;
• Девочки до 18 лет проходят сканирование легких для обнаружения лимфангиолейомиоматоза;
• У учащихся начальной школы каждый год проходит психологическое испытание.

Где сдать анализ на туберозный склероз?

Центр молекулярной диагностики размещен по адресу г.Москва ул. Москворечье д.1.

Тут проводят тест на выявления туберозного склероза (поиск мутаций в генах TSC1 и TSC2, поиск мутаций у ближайших родственников, пренальная ДНК диагностика). Анализ стоит 29 000.

Делается в течение 60 дней.
Подобный анализ делается в г.Москва на Подольском шоссе д.8к5. в медико-генетическом центре «Геномед». Обследование проводит и мед. центр «Инвитро».
Факт! Очень часто «неполадка» бывает в гене TSC1 (локализация 8q34) и в гене TSC2 (16p 13.3)

Клиническая диагностика признаков туберозного склероза

Осмотр дерматолога. Дермаскопия. Осмотр под ультрафиолетом.	При проведении осмотра обнаруживают пятна с гипопигментацией, отметины «кофе с молоком», аденомы сальных желез в области лица, околоногтевые опухоли-фибромы. У пациентов обнаруживаются участки «шагреневых» бляшек.
КТ и МРТ мозга головы	Корковые туберы, странности вещества белого цвета, субэпендимальные узлы
Нейрорадиологическое обследование при ухудшении симптоматики (уменьшение зрения, рвота и головные боли)	Обнаружение глиом и гигантоклеточных астроцитом
ЭЭГ	Эпилептические пароксизмы. Дебют припадков возникает к 1 году. Эпилепсия неуязвима к терапии и плохо поддается контролю.
Психиатрические тесты	Дают возможность оценить уровень интеллекта.
Осмотр глазного дна, обозначение остроты зрения	Обнаружение гамартом в области глазного дна. Они как правило вызывают падение резкости.
Эхо-КГ МРТ ЭКГ	Обозначение опухолей сердца начав с 21 недели гестации.
Сигмоскопия, колоноскопия, ирригоскопия	Аномальные эпителиальные образования кишечника
Рентген ОГК КТ ОГК	Обнаружение многочисленных кист или опухолей легких. Свойственен «синдром сот». Очень часто возникает у девочек-подростков.

Лечение

Возможна симптоматическая и своеобразная терапия. Ребенок с подобным диагнозом требует наблюдения команды профессиональных мастеров.

При подозрении на антенатальную патологию, беременность наблюдают гинеколог, кардиолог и генетик.

Малышей в возрасте от 0 до 1 года консультирует невролог и дерматолог. После года нужно наблюдение офтальмолога.

А взрослых детей наблюдают уролог, гинеколог и пульмонолог.

Хирургия

При росте субэпендимальных узлов и их трансформацию в гигантоклеточные астроцитомы проводят операцию по удалению опухолей. Эти образования считаются самыми частой основой формирования внутричерепной гипертензии и кровоизлияний в мозг.

Они обуславливают около 50% смертей при ТС.
Убирание опухоли проходит открыто или при помощи эндоскопической техники. Возобновление после того как проведена операция долгое. Большая вероятность рецидива роста.

Пациентам рекомендован прием иммунодепрессантов для предупреждения последующего опухолеобразования.
Хирургической тактики придерживаются врачи и при плоскоклеточном раке почек. Пораженный орган убирают полностью.

И еще убираются лимфо узлы, прилежащие к измененным тканям. При своевременном выявлении и лечении рака мониторинг жизни хороший.

Длительность жизни

Благодаря современным методам лечения длительность жизни людей с туберозным склерозом приблизилась к среднепопуляционной. К несчастью, у большинства больных к данному времени возникают тяжёлые инвалидизирующие изменения.

Ввиду развития процессов в головном мозге многие остаются прикованными к инвалидному креслу.
— Сердечная недостаточность;
— Дыхательная недостаточность;
— Злокачественные опухоли;
— Почечная недостаточность;
— Развитие астроцитом, глиом с быстрым ростом;
— Болезнь, суицид.

Обеспечение лекарствами

Пациентам с туберозным склерозом лечение дается за счёт государства. Единственным таргетным препаратом считается Афинитор (эверолимус).

Лекарство зарегистрировано в Российской Федерации. Оно входит в перечень «Список очень важных и самых важных лекарственных средств». Впрочем, получить его не легко.

У пациента обязаны быть суровые показания для приема препарата. В большинстве случаев это опухоль, которая возрастает в объеме.
Факт! Другие симптоматические препараты отпускаются на льготной основе.

Доктора и клиники

Консультацию и лечение по поводу данной болезни можно получить в научно-исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Вельтищева. Он размещен в г. Москва по ул.Талдомская д.2.

Консультации проходят на платной или бесплатной основе.
Дорофеева М.Ю. – врач-невролог, эпилептолог. Занимается лечением и диагностикой болезней нервной системы.

Принимает в клинике и мед. центре «Нейромед».

Патогенетическая терапия

Помимо таргетной терапии возможно симптоматическое лечение. Оно направлено на купирование судорог и снятие артериальной гипертензии.

1. Противосудорожная терапия – проходит несколькими препаратами. К примеру, вигабатрин. Используются хирургические методы лечения;
2. Коррекция артериальной гипертензии проходит при помощи бета-блокаторов и ингибиторов АПФ (лизиноприл). При больших опухолях или кистах в почках нужно своевременное лечение;
3. Кожные проявления исправлять при помощи лазерной корректировки и прочих косметологических методик.

Если ребенок имеет проблемы с поведением или отстает в развитии, нужна помощь психотерапевта. Обучение проходит в специализированных школах.

Применяется трудотерапия.

Сиролимус

Это иммунодепрессант, который подавляет активацию T-клеток за счёт влияния на кальциевый сигнал. Применяется при росте опухолевых образований.

Препарат снижает их рост, оказывает влияние на течение приступов эпилепсии. Такая таргетная терапия показана не каждому пациенту. Для приема сиролимуса имеются суровые показания.

Нужно помнить, что иммунодепрессанты имеют тяжёлые побочные эффекты.
Осложнения иммунодепрессантов — это тяжёлые язвенные стоматиты. По этой причине пациента и лицам, осуществляющим уход, нужно віполнять меры предосторожности:

• Еда должна быть мягкой и тёплой. Не травмировать слизистую;
• Необходимо применять зубные щетки с мягкой щетиной;
• После еды рот следует ополаскивать водой, несладким чаем или подсоленной водой;
• Нельзя применять для полоскания перекись или остальные агрессивные антисептические средства.

Клинические советы

Советы собой представляют протоколы диагностики и лечения пациентов с туберозным склерозом. В них имеются информацию о сегодняшних препаратах с уровнями их доказательности. В Российской Федерации живет около 7000 пациентов с данным заболеванием.

По этой причине единый протокол важен для правильного лечения и своевременного выявления проблемы.
В клинических рекомендациях приведен возраст возникновения симптоматики.

Возраст возникновения	Манифестация признака
Появляются с 20 недели беременности	Сердечные рабдомиомы
С 22 недели до 7 дня рождения	Синдром WPW; приступы эпилепсии; рост субэпендимальных узлов
До 1 года	Кожные проявления, задержка роста и развития, гамартомы глаза
До 5 лет	Ангиофибромы лица, аутизм
6-12 лет	Гигантоклеточная астроцитома
Подростки, взрослые	Лимфангиолейоматоз легких, ангиолипомы почек

Дифференциальный диагноз проводят с витилиго, анемическим невусом, гипомеланозом Ито.

Профилактика

Пренатальная диагностика — это один из профилактических методов. Он поможет устранить рождение заболевшего ребенка.

При спорадической форме туберозного склероза вероятность будет составлять 2%. А при наследственной форме вероятность 50%.

По этой причине перед планированием беременности следует исследовать пациента и его ближайших родственников. Если выявлен патологический генотип, необходимо проводить инвазивное обследование плода для теста.
Факт! При подтверждённом ТС рекомендуется УЗИ сердца на 20-24 неделе беременности.

Форумы

Сообщества, где общаются родители и опекуны больных детей, очень важны. Тут размещена информация для ухода, идет обмен опытом, публикуются отзывы о специалистах.

Ну а очень важное — это поддержка и взаимопомощь, возможность выразить эмоции. Вот один из форумов о туберозном склерозе и ссылка на ассоциацию родителей детей-инвалидов.

Ассоциация больных туберозным склерозом

Организация создана для объединения семей, где есть пациенты с туберозным склерозом. Для тесного общения в ассоциацию входят эксперты, занимающиеся лечением и реабилитацией заболевания.
Главные задачи ассоциации:

• Организовать централизованное исследование пациентов в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии;
• Создать регистр — базу, в которой обозначены все пациенты с этой патологией;
• Позволить семьям наблюдаться в динамике на базе института;
• Обеспечить вероятность получения современных лекарственных средств.

И еще члены ассоциации занимаются вопросами техобеспечения пациентов. Ведь отдельные из них с раннего детства являются инвалидами.

На лекциях и собраниях освещаются темы последних разработок препаратов и возможностей немедикаментозного лечения.
Но основное — это общение. Родители в ассоциации не изолированные от общества.

Они могут обеспечить лучший уход и помощь для больных детей.
Туберозный склероз — это нелегкое орфанное заболевание. Сейчас его нереально устранить или лечить. Но врача умеют контролировать болезнь и удерживать рост опухолей.

По этой причине необходимо не забывать, что такой диагноз — это не приговор.

Татьяна Гладкая

Автор статей: практикующий доктор Гладкая Татьяна. В 2010 году окончила Белорусский Национальный Медуниверситет по специальности врачебное дело.

2013-2014 – курсы улучшения «Ведение пациентов с хронической болью в спине». Ведет амбулаторный прием пациентов с неврологической и хирургической патологией.